肝炎

       病毒性肝炎 是指由一组肝炎病毒引起的以肝实质细胞变性、坏死为主要病变特征的常见传染病。已证实引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型（HDV）、成型（HEV）及庚型（HGV）六种。病毒性肝炎发病率较高，流行区广泛，各种年龄及不同性别均可罹患，严重危害人类的健康。

     （一）病因及发病机制
       病毒性肝炎的发病机制较复杂，至今尚未完全阐明，取决于多种因素，尤其是与机体的免疫状态有密切关系。
       1. 甲型肝炎病毒（HAV）引起甲型肝炎，经消化道感染，潜伏期短（2~6周），可散发或流行。
HAV 通过肠道上皮经门静脉系统而达肝脏，病毒在肝细胞内复制，分泌入胆汁，故粪便中可查到病毒。HAV 不直接损伤细胞，可能通过细胞免疫机制损伤肝细胞。HAV 一般不引起携带者状态和慢性肝炎。通常急性起病，大多数可痊愈，极少发生急性重型肝炎。
       2. 乙型肝炎病毒（HBV） 完整的HBV 颗粒呈球形，有双层衣壳，是 Dane首先发现的，故又称Dane 颗粒。HBV 基因组是环状双链 DNA结构，在HBV 基因组内，主要有S、C、P与X基因。X基因编码的X蛋白在肝细胞癌发生中起着重要作用。HBV 有一糖蛋白外壳称B型肝炎表面抗原（HBsAg），在感染的肝细胞表面可分泌大量 HBsAg，使机体免疫系统，尤其是CD8*的T细胞识别并杀伤感染细胞，导致肝细胞坏死或凋亡。当机体缺乏有效免疫反应时，表现为携带者状态。HBV 的核壳体有“核心蛋白”（乙型肝炎核心抗原，HBcAg）；在核心区还有一多肽转录物（HBeAg）。HBcAg 在感染的肝细胞内，而 HBeAg则分泌到血液中。HBV 是中国慢性肝炎的主要致病原，最终导致肝硬化。HBV 也可引起急性肝炎、急性重型肝炎和携带者状态。HBV 主要经血流、血液污染物品、吸毒或密切接触传播。在高发区，母婴传播也很明显。
       3. 丙型肝炎病毒（HCV） 主要通过注射或输血传播。HCV 是单链 RNA 病毒，与肝细胞癌发生密切相关，饮酒可促进病毒复制、激活和肝纤维化的发生。HCV 可直接破坏肝细胞，较多实验证明免疫因素也是肝细胞损伤的重要原因。HCV 感染者约3/4可演变成慢性肝炎，其中20%可进展为肝硬化，部分可发生肝细胞性肝癌。
       4. 丁型肝炎病毒（HDV） 复制缺陷型 RNA病毒，须依赖同 HBV 复合感染才能复制。感染通过两种途径：与HBV 同时感染，约90%可恢复，少数演变成 HBV/HDV 复合性慢性肝炎，少数发生急性重型肝炎；或在HBV 携带者中再感染 HDV，约80%转变成 HBV/HDV 复合性慢性肝炎，发生急性重型肝炎的比例较高。
       5.戊型肝炎病毒（HEV）单链 RNA病毒，戊型肝炎主要通过消化道传播，易在雨季和洪水过后流行，多见于秋冬季。在环境与水源卫生状况差的地区，全年都有散发病例。HEV 多感染35 岁以上的中年人和老年人（病情常较重），妊娠期成型肝炎发生重症肝炎的比例较高。HEY 引起的肝炎主要见于亚洲和非洲等发展中国家。HEV一般不导致携带者状态和慢性肝炎。大多数病例预后良好，但在孕妇中死亡率可达20%。
       6.庚型肝炎病毒（HGV）HGV 感染主要发生在透析的患者，通过污染的血液或血制品传掃，也可经性接触传播。部分患者可变成慢性。目前认为 HCY能在单核细胞中复制，故该病毒是否为肝炎病毒尚有争议。
     （二）基本病理变化
       各型病毒性肝炎病变基本相同，都以肝细胞变性、坏死为主，同时伴有不同程度的炎细胞浸润、肝细胞再生和间质纤维组织增生。
       1. 肝细胞变性
     （1）细胞肿胀 ：最常见的病变。光镜下见肝细胞明显肿大，胞质疏松呈网状、半透明，称为胞质疏松化。进一步发展，肝细胞体积更加肿大，由多角形变为圆球形，胞质几乎完全透明，称气球样变。电镜下见内质网不同程度扩张，线粒体明显肿胀，溶酶体增多。
     （2）嗜酸性变：一般仅累及单个或数个肝细胞，散在于肝小叶内。光镜下见病变肝细胞由于胞质水分脱失浓缩使肝细胞体积变小，胞质嗜酸性增强，故红染。细胞核染色亦较深。
     （3）脂肪变性：肝细胞的胞质内出现大小不等的球形脂滴。
       2. 肝细胞坏死与凋亡
     （1）溶解性坏死：由严重的细胞变性发展而来。根据坏死的范围和分布不同，可分为：
        1）点状坏死：散在分布的单个或数个肝细胞的坏死点状坏死。常见于急性普通型肝炎。
        2） 碎片状坏死：指肝小叶周边部界板肝细胞的灶性坏死和崩解，使肝界板受到破坏，也叫界面性肝炎，常见于慢性肝炎。
        3） 桥接坏死：指中央静脉与门管区之间，两个门管区之间，或两个中央静豚间出现的互相连接的坏死带，常见于较重的慢性肝炎。
        4）亚大块及大块坏死：肝细胞坏死占肝小叶大部分为亚大块坏死；肝细胞坏死几乎占据整个肝小叶为大块坏死。相邻肝小叶的亚大块或大块坏死均可相互融合。常见于重型肝炎。
      （2）凋亡：由嗜酸性变发展而来，胞质进一步浓缩，核也浓缩消失，最终形成深红色浓染的圆形小体，称为嗜酸性小体或调亡小体。
        3.炎细胞浸润 主要为淋巴细胞和单核细胞浸润于肝细胞坏死区或门管区。
        4. 再生
      （1）肝细胞再生：坏死的肝细胞由周围的肝组胞通过直接或间接分裂再生而修复。再生的肝细胞体积较大，胞质略呈嗜碱性，细胞核大且深染，有时可见双核。再生的肝细胞可沿原有的网状支架排列。但如坏死严重，原小叶肉的网状支架塌陷，再生的肝细胞则呈团块状排列，称为结节状再生。
      （2）间质反应性增生：有库普弗细胞、间叶细胞和成纤维细胞增生。
      （3）小胆管增生：慢性且坏死较重的病例，可见小胆管增生。
        5. 纤维化 肝脏的炎症反应和中毒性损伤等可引起纤维化。一般来说纤维化多为不可逆，但有研究提示肝纤维化在一定情况下可吸收，故也是可逆的。纤维化时胶原的沉积对肝脏血流和肝细胞灌注有明显的影响。早期纤维化可沿门管区周围或中央静脉周围分布，或胶原直接沉积在 Disse 腔内。随着纤维化的不断进展，肝脏直接被分割成由纤维包绕的结节，最终形成肝硬化。
      （三）各型病毒性肝炎的病变特点
       1. 甲型肝炎病理改变特点 以急性肝炎病变为主，也可引起淤胆型肝炎和重型肝炎。主要病理变化：①肝细胞变性坏死：最常见者为早期肝细胞气球样变，并伴有肝细胞嗜酸性变及嗜酸性小体形成，致肝窦消失，引起肝小叶内肝细胞排列素乱。肝小叶中央静脉周围的肝细胞呈溶解性坏死。②门管区见以大单核细胞和淋巴细胞为主的炎细胞浸润。③库普弗细胞增生。病变为可逆性，黄疸消退1~2个月后恢复正常。无黄疸型病变程度较轻。
       2. 乙型肝炎病理变化特点 毛玻璃样肝细胞是乙型肝炎的特殊形态学特征。
HE 染色光镜下，在HBsAg携带者和慢性肝炎患者的肝组织常见到部分肝细胞体积较大，胞质内充满嗜酸性细颗粒物质，胞质不透明似毛玻璃样，此种细胞为毛玻璃样肝细胞。免疫组织化学和免疫荧光检查 HBsAg反应阳性。电镜下见滑面内质网增生，内质网池内有较多的 HBsAg颗粒。在少数情况，肝细胞核内可充以大量的HBcAg，形成砂粒样细胞核，表示HBV 复制活跃。
       3. 丙型肝炎病理变化特点 慢性丙型肝炎除了具有慢性肝炎的典型镜下病理学改变外，还有一些独特的改变：①肝细胞脂肪变性，由感染的肝细胞脂质新陈代谢的改变或胰岛素抵抗即所谓的代谢综合征引起；②门管区淋巴细胞浸润，可见到淋巴滤泡；③胆管损伤，可能与病毒直接感染胆管上皮细胞相关。
       4. 丁型肝炎的病理变化特点 肝细胞嗜酸性变及小泡型脂肪变性，伴以炎细胞浸润及门管区炎症。慢性 HBV 感染者重叠感染 HDV 后，有加重肝组织病变现象。
       5. 戊型肝炎病理变化特点 ①门管区炎症，见大量库普弗细胞和多形核白细胞，但淋巴细胞少见；②肝细胞和毛细胆管胆汁淤积；③肝细胞灶状或小片状至亚大块或大块坏死。
       6.庚型肝炎病理变化特点 单一HGV 感染的庚型肝炎病变较轻。急性肝炎以肝细胞肿胀和门管区炎症为主。慢性肝炎以肝细胞肿胀、点状坏死和门管区炎症及纤维组织轻度增生为主。
     （四）临床病理类型
       1. 普通型病毒性肝炎 分急性和慢性。
     （1）急性（普通型）肝炎：最常见。临床分为黄疽型和无黄疽型。我国以无黄疽型多见，主要乙型病毒性肝炎，部分为丙型。黄疸型肝炎病变稍重，病程较短，多见于甲型、丁型和戊型肝炎。
       病理变化 黄疽型与无黄疸型肝炎病理变化基本相同。
       肉眼观，肝脏肿大，质较软，表面光滑。
       镜下，肝细胞广泛的肿胀变性（水样变）为主，伴有气球样变，因肝细胞体积增大，排列紊乱拥挤，肝血窦受压而变窄，肝细胞内可见淤胆现象。肝细胞坏死轻微，可见点状坏死与嗜酸性小体。肝小叶内与门管区少量炎细胞浸润。黄疸型坏死重，毛细胆管内常有淤胆和胆栓形成。
       临床病理联系 弥漫性肝细胞肿大，使肝脏体积变大，包膜紧张，引起肝区疼痛。肝细胞变质性改变，造成肝细胞内酶释放人血，血清谷内转复餅升高，同时还可引起多种肝功能异常，病变严重者出现黄疸。
       结局 本型肝炎患者多数在6个月内治愈。乙型、丙型肝炎常恢复较慢，其中乙型肝炎5%~10％、丙型肝炎约70％可转为慢性肝炎。
     （2）慢性（普通型）肝炎：病毒性肝炎病程持续半年以上者为慢性肝炎。有许多因素导致肝炎慢性化，如病毒类型、治疗不当、营养不良、饮酒、服用对肝有害的药物，以及免疫因素等。慢性肝炎的演变和患者的预后主要取决于所感染的病毒类型，如HCV 患者由慢性肝炎演变为肝硬化的比率极高，与最初的肝病变程度无关，故对慢性病毒性肝炎的分类，按病因命名为佳，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等。
       病理变化 慢性肝炎的病变轻重不一。轻者，肝小叶结构保存完整，小叶内肝细胞坏死轻微；门管区少量慢性炎细胞浸润，及少量纤维组织增生。重者，门管区出现持续的碎片状坏死和桥接坏死，门管区周围纤维间隔或桥接纤维化形成。随着病变的进展，晚期转变为肝硬化。此外肝细胞和毛细胆管有不同程度的淤胆，小胆管增生、库普弗细胞肥大增生也较明显。
       慢性肝炎的病变是一个连续动态的过程，轻、重病变之间可相互转化。慢性肝炎的炎症和纤维化程度的评估对临床治疗具有重要的意义，目前临床病理医生按 Scheuer 方案对慢性肝炎进行诊断。

       临床病理联系 慢性肝炎的临床表现多样化，部分患者长期乏力、厌食、持续反复发作的黄疽、肝区不适等。转氨酶和肝功能异常，并随病情反复而波动。有些病例直至出现腹水、消化道出血、肝功能不全时才引起注意；某些病例还伴有血管炎、关节炎等症状。
       结局 慢性肝炎的转归不一，主要取决于感染病毒的类型。经适当治疗，大部分可恢复健康或病变趋于静止，症状缓解；部分病例发展为肝硬化。极少数可转为重型肝炎。
       2. 重型病毒性肝炎 最严重的一型病毒性肝炎，较少见。根据发病缓急及病变程度的不同，分为急性和亚急性重型两种。
     （1） 急性重型肝炎（或暴发型肝炎）：少见，起病急骤，病程短，大多为10天左右，病变严重，死亡率高。
       病理变化 肉眼观，肝体积明显缩小，重量可减至600~800g。被膜皱缩，质地柔软，切面呈黄色或红褐色，部分区域呈红黄相间的斑纹状，因而又称急性黄色肝萎缩或急性红色肝萎缩。
       镜下，以肝细胞严重而广泛坏死（大块坏死）为特征。肝细胞坏死多从肝小叶中央开始并迅速向四周扩展，仅小叶周边部残留少许变性的肝细胞。溶解坏死的肝细胞很快被清除，仅残留网状支架。肝血窦明显扩张，充血甚至出血，库普弗细胞增生肥大，吞噬活跃。肝小叶内及门管区可见以淋巴细胞和巨噬细胞为主的炎细胞浸润。数日后网状支架塌陷，残留的肝细胞无明显再生现象。
       临床病理联系 大量肝细胞溶解坏死可导致：①胆红素大量入血引起严重的肝细胞性黄疸；②凝血因子合成障碍导致明显的出血倾向；③肝衰竭，对各种代谢产物的解毒功能出现障碍导致肝性脑病。此外，由于胆红素代谢障碍及血液循环障碍等，还可诱发肾衰竭。

       结局 本型肝炎患者大多数在短期内死亡，死亡原因主要为肝衰竭（肝性脑病）、消化道大出血、肾衰竭及 DIC等。少数迁延而转为亚急性重型肝炎。
     （2）亚急性重型肝炎：起病较急性重型肝炎稍慢，病程较长（数周至数月），多数由急性重型肝炎迁延而来，少数由急性普通型肝炎恶化而来。
       病理变化 肉眼观，肝体积缩小，表面包膜皱缩不平，质地软硬程度不一，部分区域呈大小不一的结节状。切面见坏死区呈红褐色或土黄色，再生的结节因胆汁淤积而呈现黄绿色。
       镜下特点为既有肝细胞的亚大块坏死，又有结节状肝细胞再生。坏死区网状纤维支架塌陷和胶原化（无细胞硬化），因而使残存的肝细胞再生时不能沿原有支架排列，呈结节状。肝小叶内外可见明显的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞和单核细胞，肝小叶周边部有小胆管增生，较陈旧的病变区有明显的结缔组织增生。
       结局 如治疗恰当且及时，病变可停止发展并有治愈可能，但多数病例发展成肝硬化。
     （五）携带者状态
       无明显症状或仅有轻微临床表现的慢性病毒性肝炎，患者呈现病毒抗原阳性，但无明显的肝损伤。多由HBV、HCV 或HDV 感染导致，我国以 HBV 多见。
      （六）其他病毒引起的肝炎
       1. EB 病毒感染  急性期可引起轻度肝炎。
       2. 巨细胞病毒感染  特别是感染新生儿和免疫功能不全患者的几乎所有肝胜细胞，包括肝细胞、胆管上皮细胞、内皮细胞都可以产生病毒相关的巨细胞样改变。
       3. 单纯疱疹病毒感染 新生儿或免疫抑制者的肝细胞，导致细胞特征性病理变化和肝细胞坏死。